过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出卓越的效果，但在实体瘤的应用效果相对有限。这一现象的主要原因在于抑制性的肿瘤微环境会影响T细胞的线粒体功能，导致T细胞的耗竭。线粒体功能障碍引发了一系列转录和表观遗传程序，削弱了T细胞的抗肿瘤能力，从而加剧癌症的免疫逃逸。因此，开发能够增强T细胞线粒体功能的策略成为了研究的热点。

2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院、哈佛大学医学院等机构的研究团队在《Cell》期刊上发表了题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究论文，揭示了骨髓基质细胞如何通过纳米管与CD8⁺ T细胞连接，并将线粒体转移到CD8⁺ T细胞中，从而增强其代谢适应性和抗肿瘤效果。

研究表明，线粒体功能与CD8⁺ T细胞的扩增、持久性和抗肿瘤功能密切相关。因此，增强T细胞的线粒体功能被认为是提升癌症免疫治疗效果的关键策略之一。近年来，细胞间线粒体转移现象受到广泛关注，最主要的途径之一是通过隧道纳米管介导。研究人员通过将人或小鼠的骨髓基质细胞与相应的CD8⁺ T细胞共培养，观察到BMSCs利用纳米管与CD8⁺ T细胞相连并进行线粒体转移，这种现象在小鼠和人类细胞中均有存在。同时，转移后的线粒体保持了完整的线粒体膜电位，并显著增加了CD8⁺ T细胞的线粒体DNA含量。

为评估供体线粒体对CD8⁺ T细胞呼吸的影响，研究人员测量了小鼠CD8⁺ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果显示，与未获得线粒体的CD8⁺ T细胞（Mito-）和未与BMSCs共培养的CD8⁺ T细胞（CD8mono）相比，获得供体线粒体的CD8⁺ T细胞（Mito+）表现出显著提升的线粒体基础呼吸和备用呼吸能力（SRC）。为排除Mito+细胞线粒体活性增强是由于其他细胞质因子的转移，研究者使用低剂量溴化乙锭（EtBr）预处理BMSCs，结果发现Mito+EtBr细胞中线粒体活性的增强被消除。这些结果证明了线粒体向CD8⁺ T细胞的有效转移，并表明Mito+细胞中增强的代谢活性依赖于供体线粒体。

研究人员进一步探讨了线粒体转移的机制，发现BMSCs与T细胞之间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白。在CD8⁺ T细胞或BMSCs中敲除TLN2会显著降低线粒体转移率，其中BMSCs中的影响更为明显。线粒体备用呼吸能力是细胞能量储备的关键，当细胞面临压力或负荷时会调动这一储备。研究人员推测，Mito+细胞中的更高备用呼吸能力将为细胞在肿瘤微环境中的生存提供竞争优势。在黑色素瘤小鼠模型中，与Mito-细胞相比，Mito+细胞表现出更显著的肿瘤消退和延长的生存期。

进一步实验表明，转移的线粒体为T细胞赋予了更强大的扩增能力，使得Mito+细胞能够高效浸润肿瘤。同时，转移的线粒体也增强了T细胞抵抗终末耗竭的能力，并能够通过多次细胞分裂传递给子代细胞。结果显示，与Mito-细胞相比，Mito+细胞在转移后一个月仍具有更高的线粒体含量，证明了线粒体转移所带来的优势可以长期存在。此外，线粒体转移还提升了人CD19-CART细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。在体外实验中，Mito+细胞对NALM6-GL白血病细胞展现出显著增强的细胞毒性，与Mito-细胞相比，Mito+细胞在反复挑战中依旧维持强大的杀伤能力。

上述研究结果为T细胞疗法的研究和应用提供了新的视角，表明通过优化线粒体功能可以进一步增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤能力。因此，未来针对线粒体转移机制的深入研究以及对T细胞进行相应改造，将为过继性免疫治疗的临床应用奠定基础，为开发新一代细胞治疗方案提供可能的解决方案。在这一研究进展中，尊龙凯时志在推动生物医疗的创新，成为引领行业发展的先锋。