近年来，肠脑轴的研究越来越受到关注，特别是在肠道菌群分泌的小分子代谢物对脑部疾病的影响方面。过往的研究多集中于短链脂肪酸、神经递质等物质如何影响阿尔茨海默病（AD）等疾病的发展。然而，首都医科大学基础医学院的张晨、王伟和刘希成教授团队于2024年11月在《Cell Metabolism》（IF277）上发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究，首次揭示肠道菌群分泌的脂类物质在缓解AD进程中的重要作用。

该研究不仅对新发现的脂类物质进行了深入探索，还通过单细胞转录组、转录组和非靶向脂质组等多种组学手段详细阐述了这些物质如何调节AD的病理变化。研究的最后，团队通过小规模的临床样本验证了小鼠模型中的发现。文章的实验设计严谨，建议有兴趣的读者关注原文，借鉴其中的实验方案。

研究路线

此研究的第一步通过宏基因组分析发现使用广谱抗生素（ABX）治疗的5xFAD小鼠，其肠道微生物群的多样性和特征发生变化，显示出相较于未经处理的5xFAD小鼠，Aβ斑块负荷显著减少。这表明肠道菌群对AD的发病机制具有影响。

研究的第二步分析了血清代谢组，确认了磷脂酰胆碱（PC）向溶血磷脂酰胆碱（LPC）的转化是缓解AD进展的关键。接着，单细胞转录组分析表明，LPC能够通过抑制铁死亡来减轻AD的病理变化。此外，转录组与非靶向脂质组的整合数据也证实了LPC通过孤儿受体GPR119介导的生物学效应。

研究结果

研究表明，拟杆菌门的相对丰度下降与厚壁菌门的相对丰度增加是诱导AD发病的关键因素。作者通过宏基因组测序和一系列行为试验确认了ABX治疗对AD小鼠的正面影响，并进一步探索了卵形拟杆菌在缓解AD的作用。

在血清脂质组分析中，研究发现5xFAD小鼠中LPC的含量显著下降，进一步的实验表明，通过外源性注射LPC可以有效减轻小鼠海马区域的Aβ斑块负荷及改善神经功能。这一机制可能与卵形拟杆菌催化PC生成LPC的能力密切相关。

单细胞转录组分析则揭示，LPC治疗能够下调与铁死亡相关的基因表达，从而减轻AD模型小鼠的神经病理状态。此外，研究还发现LPC通过激活NRF2信号通路抑制细胞的铁死亡过程，这一发现为AD的治疗提供了新的思路。

临床验证

最后，研究团队对年龄匹配的AD患者及健康对照人群进行了粪便和血清样本的收集与分析，确认了卵形拟杆菌在AD患者中的丰度下降以及血清中LPC浓度的显著降低，印证了小鼠研究结果的临床相关性。

总体来看，本文揭示了一种由肠道菌群分泌的脂类分子对于AD的保护作用，并通过多组学的整合研究，描绘了肠道菌群如何调控AD的详细机制。这一新发现为未来围绕肠脑轴的研究提供了重要的方向。

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