在2024年10月，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所及暨南大学第一附属医院血液科的Qi Zhang教授研究团队在《Cancer Immunity and Immunotherapy》杂志上发表了论文，标题为：“来自胚胎干细胞的低免疫原性CD19CAR-NK细胞抑制异种移植动物中人类B细胞恶性肿瘤的进展”。

研究背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤（NK）细胞显示出许多优势，包括不依赖于MHC的识别能力和强大的抗肿瘤功能。然而，来自人类组织的同种异体CAR-NK细胞常常表现为异质性，容易被宿主的免疫系统清除。

研究方法

本研究采用类器官聚集诱导的方法，生成了一种B2M敲除、HLA-E和CD19CAR异位表达的胚胎干细胞（ESC）系，该细胞系能够正常分化并产生均一的CD19CAR-NK（CD19CAR-UiNK）细胞。为了评估CD19CAR-UiNK细胞的免疫原性，该细胞与HLA错配的外周血单个核细胞（PBMC）中的T细胞或NK细胞进行共培养。此外，研究还通过体外细胞毒性实验和动物模型进一步评估了CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞的治疗效果。

研究结果

CD19CAR-UiNK细胞呈现出与未修饰NK细胞相似的活化与抑制受体以及NK细胞关键效应分子的表达模式。在共培养实验中，CD19CAR-UiNK细胞成功避开了同种异体T细胞的反应，并抑制了同种异体NK细胞的活性。这些细胞在功能上强烈分泌IFN-γ和TNF-α，并在与Nalm-6肿瘤细胞相互作用时显著上调CD107a表面标记。研究发现，CD19CAR-UiNK细胞能够有效清除体外的CD19+肿瘤细胞，包括B细胞癌细胞系及来自患者的原代肿瘤细胞。此外，在异种移植动物模型中，CD19CAR-UiNK细胞展现出极强的抗肿瘤活性。

研究结论

本研究提供了一种从胚胎干细胞（ESCs）中获取具有强大抗肿瘤作用的均一和低免疫原性CD19CAR-NK细胞的策略。这一发现对开发低免疫原性的CD19CAR-NK细胞疗法具有重要意义，同时该疗法也为使用人类ESC作为无限细胞来源提供了新的可能性。

在该项研究中，涉及至关重要的细胞系包括ESC、OP9细胞，以及表达荧光素酶的Nalm-6细胞，同时也包括从三名患者的骨髓中分离出的原代人类白血病和淋巴瘤细胞，这些工作均在尊龙凯时的优质胎牛血清支持下完成。